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Uno de cada trescientos infectados no avanzan hacia el SIDA. Imprimir E-mail

Proto, revista biomédica del Massachusetts General Hospital, Invierno 2009 // protomag.com

¿Qué probabilidades hay… de que usted nunca necesite drogas para mantener a raya a su VIH? ¿De que vivirá más de lo predicho la primera vez por su médico? ¿Y la segunda vez, y la tercera? ¿De que en usted exista una clave vital para prevenir, incluso para curar, el SIDA? LOS POCOS QUE EXISTEN (The Rare Few)

Por Charles Slack


Al principio Karen Pancheau se imaginó que la fea erupción en la piel de su hijo Tyler venía de la fricción con las colchonetas de la clase de yudo. Pero cuando la erupción comenzó a disolver capas de carne, su padre llevó al adolescente a hacerse tests, que revelaron que tenía VIH. Karen también dio positive en el test de VIH, el virus que causa el SIDA, y aparentemente lo había adquirido en una transfusión de sangre en junio de 1982, y Tyler había sido expuesto al virus en el parto y al darle el pecho. Y sin embargo, a medida que Tyler lentamente avanzaba hacia el SIDA, Karen seguía estando saludable.

Varios cócteles de drogas evitaron que el SIDA matara a Tyler, pero lo dejaban constantemente fatigado, y el 11 de noviembre de 2005 el joven de 23 años se suicidó. Lo notable es que 26 años después de haber recibido sangre contaminada con VIH, Karen Pancheau todavía no ha desarrollado el SIDA.

No es la única. Bruce Walker, ahora del Part­ners AIDS Research Center del Hospital General de Massachusetts y director del Centro de Investigación de SIDA en la Universidad de Harvard, se dio cuenta por primera vez de que había otros como Karen Pancheau que parecían estar de algún modo protegidos del SIDA. Se enteró del fenómeno a través de Susan Buchbinder, una epidemióloga de San Francisco que estaba analizando muestras de sangre tomadas de varones homosexuales en años anteriores (para el ensayo de una vacuna para la hepatitis) para entender cómo avanzaba el SIDA. Comenzó estudiando hombres cuyas muestras mostraban que se habían infectado de VIH a fines de los setenta, muchos de los cuales ya habían muerto; pero algunos ni siquiera estaban enfermos. Entonces, en 1994, Walker conoció en Boston a un hemofílico llamado Bob Massie, que se había infectado de VIH a través de una transfusión de sangre en 1978, tres años antes de que se identificara al SIDA como enfermedad incluso. “La gente sigue diciéndome que voy a morir, pero yo sigo viviendo”, le dijo Massie a Walker. Walker inmediatamente comenzó a estudiar su sistema inmunitario.

Unos pocos años después, hablando ante varios centenares de médicos en una conferencia de SIDA de la Ciudad de Nueva York, Walker preguntó cuántos se habían encontrado con pacientes similares. Cuando al menos la mitad de la audiencia levantó la mano, Walker comprendió que la gente como Massie representaba una verdadera oportunidad para la investigación. También entendió por qué estos raros individuos (no más de uno cada 300 casos, o quizás 5.000 de más de un millón de norteamericanos infectados) habían permanecido tan bien escondidos: “No estaban enfermos. No estaban yendo al hospital.”

Estos pocos protegidos terminaron por ser llamados “controladores de elite” porque su capacidad de combatir el virus los pone en compañía excepcional entre los individuos infectados. Su existencia inyecta una nota de esperanza en un campo de investigación que ha terminado por acostumbrarse al fracaso y a la desilusión desde que el VIH fue identificado en 1981. Desde temprano, basándose en la experiencia de paperas, sarampión, viruela y otras enfermedades infecciosas, los investigadores confiadamente habían predicho una vacuna en el lapso de cinco años. Esa esperanza se desvaneció a medida que un esfuerzo de alto perfil tras otro trastabillaba y la tasa de muerte por SIDA aumentaba.

Desde 1981 el SIDA se ha llevado más de 25 millones de vidas, y hoy alrededor de 33 millones de personas en todo el mundo están infectadas de VIH. Aunque los avances farmacéuticos han aumentado en gran medida la duración de la supervivencia de muchos pacientes, esas innovaciones meramente han suplantado lo que una vez parecía ser una sentencia de muerte automática en una vida íntegra dedicada a batallar contra una enfermedad crónica. A diferencia de, digamos, una vacuna de sarampión, que puede ser administrada a masas de personas en una sola dosis por vez, las medicaciones de SIDA son caras y deben ser tomadas diariamente, lo que crea una pesadilla logística para alcanzar las partes más pobres del mundo donde prolifera el SIDA.

Muchos científicos incluso se han preguntado abiertamente si en verdad vencer al SIDA con una vacuna o una cura es posible. En 2008, después de que el laboratorio farmacéutico Merck anunció el fracaso de su último intento de vacuna, el diario El Independiente de Londres encuestó a más de 35 investigadores líderes en SIDA de Estados Unidos y Gran Bretaña. Alrededor de dos tercios de los que respondieron dijeron que la vacuna del VIH no aparecería en el lapso de la década siguiente. Varios predijeron que nunca se desarrollaría una vacuna.

Contra esta visión sombría se erige el puñado relativo de controladores de elite, quienes, de algún modo, se las han arreglado para hacer lo que los mejores esfuerzos de la medicina no han podido lograr. Nadie sabe todavía cómo sus cuerpos mantienen a raya el SIDA. ¿Son sus sistemas inmunitarios excepcionalmente fuertes y efectivos? (Un estudio recientemente publicado sugiere que los controladores de élite tienen una habilidad incrementada para matar células infectadas de VIH.) ¿Poseen algún rasgo genético que nos elude y que los protege? ¿O una combinación de factores todavía desconocidos los pone aparte? A medida que van apareciendo más y más controladores (alrededor de 500 en los Estados Unidos se han ofrecido hasta ahora como voluntarios para testeo), los científicos tienen la esperanza de que serán capaces de descubrir qué resguarda a estos pocos del SIDA. Y quizás en el proceso encontrarán además un modo de salvaguardar a todos los demás.

Como muchos otros virus, el virus de inmunodeficiencia humana causa daño entrando en las células saludables, reproduciéndose y liberando copias de sí mismo que entonces se infiltran en otras células. El sistema inmunitario repele el ataque con varios mecanismos, incluyendo las células B, que producen anticuerpo que envuelven a los virus invasores, con lo que evitan que entren en otras células, y con células T, que encuentran y destruyen las células infectadas. (Hay dos tipos principales de células T: células CD4+ , que supervisan la respuesta inmunitaria, y células CD8+ , o células T “asesinas”, que hacen la mayor parte de la matanza real.) En la progresión típica del VIH, la carga viral de un paciente (el número de copias virales por milímetro cúbico de sangre) va trepando más alto a medida que la cantidad de células CD4+ declina. Cuando el conteo de células T de un paciente cae a alrededor de 200 por milímetro cúbico de sangre y se hace presente una infección “oportunista” (a menudo neumonía neumocística o sarcoma de Kaposi), se considera que el paciente ha progresado a SIDA.

Las personas con SIDA pueden tener cargas virales de varios cientos de miles de copias por milímetro cúbico. En contraste, las cargas virales de los controladores de élite van de una escasas 50 copias por milímetro cúbico a niveles tan pequeños que incluso los tests más sensibles no pueden detectarlas. Los médicos saben que estas personas tienen el virus solamente porque tests separados han revelado la presencia de anticuerpos al VIH en sus sistemas. En otras palabras, los controladores de elite no están libres de VIH; todavía pueden pasar el virus a otros, en los que puede ser mortal.

Dos características del VIH hacen de tal condición un inmenso desafío para que el cuerpo (y las vacunas) la combatan. La mayoría de los virus atacan partes particulares del cuerpo, y, por ejemplo, el virus del resfrío común busca los pasajes nasales y la hepatitis infecta el hígado. Peero el VIH tiene como blanco las células T mismas, vaciando el mismo sistema que se necesita para luchar contra la enfermedad. Lo que es más, a diferencia de otros virus, el VIH puede mutar rápidamente en incontables variaciones dentro de un único paciente, haciendo extremadamente difícil desarrollar una vacuna eficaz.

“No es solamente un virus,” dice Dennis Burton, un inmunólogo del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California. “Estamos hablando de decenas de miles de diferentes virus.” Lo que es peor, neutralizar una variante de VIH simplemente crea un nicho para que lo llenen otras mutaciones oportunistas. “El VIH es en realidad una elegante máquina de replicarse construida para evadir casi cualquier defensa que los humanos tenemos contra los patógenos,” explica Steven Deeks, un especialista en VIH del Hospital General de San Francisco.

Desde temprano los investigadores descubrieron que los controladores de elite no están infectados con una cepa menos virulenta de la enfermedad. Pero muy poca otra cosa es segura sobre su condición, y ésta es la situación que Deeks, Burton, Walker y un número creciente de investigadores están decididos a cambiar.

Desde el 2006, Walker y sus colegas han estado organizando un contingente internacional de más de 250 investigadores y 200 médicos que tienen como pacientes a controladores de élite. Con fondos inicialmente de una donación de la Fundación Mark y Lisa Schwartz e impulsados más recientemente con un subsidio de $22 millones de la Fundación Bill & Melinda Gates, el Estudio Internacional de controladores de VIH está trabajando para identificar a los controladores de élite, reunir muestras de su sangre y ADN y distribuir las muestras a los laboratorios para su análisis.

En Scripps, Burton está estudiando los sistemas inmunitarios de personas VIH positivas, algunas de las cuales con controladores de elite pero cuya mayoría simplemente tienen bajas cargas virales, y cuyos anticuerpos son capaces de actuar contra muchas cepas distintas del virus. En el MGH, Marylyn Addo investiga las células T reguladoras, que impiden que el sistema inmunitario destruya células saludables en su intento de frenar invasores. Aunque su trabajo está en un estadio temprano, tiene la esperanza de que la comparación eventualmente arrojará claves sobre cómo las células T reguladoras de los controladores de élite mantienen el delicado balance entre hacer demasiado y demasiado poco.

Algunas muestras de sangre han llegado al Massachu­setts Institute of Technology, donde científicos versados en nano­tecnología, el estudio de estructuras muy pequeñas, están examinando cómo el sistema inmunitario se desembaraza de la enfermedad en el nivel más básico. Junto con su grupo de investigación, J. Christopher Love, un ingeniero químico cuya especialidad es construir estructuras con barras de metal pequeñísimas, del grosor de una milésima de un cabello humano, está tratando de efectuar la disección del sistema inmunitario para descubrir qué podría ser diferente en los controladores de élite.

El sistema inmunitario usa un conjunto de defensas, clasificado a grandes rasgos como inmunidad innata y adaptativa, para rechazar los virus, las bacterias y otros invasores. La inmunidad innata se refiere a las defensas con las que los humanos nacen; la piel y las membranas mucosas, por ejemplo, ayudan a mantener fuera a la mayoría de los atacantes. Pero lo que está comprometido en el SIDA es la inmunidad adaptativa. Este subsistema depende de los anticuerpos de las células B y de las células T asesinas que no solamente buscan y destruyen intrusos sino que también los recuerdan para la próxima vez que intenten invadir, con lo que proveen inmunidad adaptativa.

Las vacunas normalmente trabajan introduciendo un virus muerto o una pieza inofensiva de virus que estimula el sistema inmunitario para que ataque. De este modo, el cuerpo construye defensas capaces de destruir el virus real. Pero el SIDA ha resistido todo esfuerzo para desarrollar una vacuna.

Love y su equipo quieren saber si las células T en los controladores de elite tienen propiedades especiales que los capacitan para hacer retroceder al VIH. La respuesta requerirá una comprensión mucho más detallada de cómo exactamente funcionan las células T, de modo que el equipo ha desarrollado un sistema para examinar células T cuando están destruyendo células infectadas. Comienzan moldeando fuentes de tamaño celular en una pieza de polímero similar a un vidrio de laboratorio. Después atrapan una única célula T junto con una única célula infectada de VIH, con hasta 300.000 especimenes encajando en un vidrio único de tres pulgadas. Eso permite que los investigadores contemplen a los células T que atacan a las células infectadas y que comparen la acción de las células de controladores de élite con las de pacientes cuyo VIH ha progresado hasta ser SIDA. Al examinar las diferencias, tienen la esperanza de entender las cualidades en las células de los controladores que las capacitan para rechazar la enfermedad.

Una clave puede haber emergido ya. En el número del 19 de diciembre de la revista Immunity, los investigadores del Instituto nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas sacaron la conclusión de que las células T asesinas de los controladores de élite acumulan más de dos proteínas importantes (perforina y granzima B) que las de otras personas con VIH. La perforina liberada por las células T hace agujeros en la célula infectada a través de los cuales la granzima B entra y destruye la célula. En estudios de células tomadas de controladores de élite y de pacientes con SIDA las células T de los controladores mataron el 68% de las células infectadas en una hora, comparadas con solamente el 8.1% de los que tenían SIDA. Es un resultado promisorio, pero descubrir muchos de los cómos y por qués del fenómeno requerirá más estudio.

Una teoría sobre lso controladores de elite sostiene que poseen rasgos genéticos especiales, más allá de cualesquiera diferencias en sus sistemas inmunitarios, que los equipan major para batallar con el SIDA. El genetista Paul de Bakker del Hospital Brigham and Women’s de Boston está rebuscando en el genoma humano para encontrar esas características. Pero es una empresa que intimida. El genoma comprende 3 miles de millones de piezas codificadas de información que determinan quién es una persona. Alrededor del 99.9% de estas piezas son las mismas en todas las personas, pero hay puntos de diferencia (conocidos como polimorfismos de nucleótido simple, “single nucleotide polymorphisms” (SNPs, pronunciado snips) que distinguen a un individuo del otro.

En su búsqueda de SNPs a lo largo de la cadena de 3 mil millones de eslabones, de Bakker no está buscando un gen que cause el SIDA sino algo más sutil y elusivo, una predisposición que dé poder a los controladores para evitar que el VIH se afirme. Aunque al comienzo de su búsqueda no tenía idea de dónde buscar tales cruciales diferencias, de Bakker insiste en que esto puede en realidad ser una ventaja. “No tenemos que tener presunción ninguna de cómo funciona el VIH o el SIDA, o de la inmunología que hay detrás,” dice. “Simplemente dejemos que los datos nos digan lo que es importante.”

Para conducer sus experimentos, de Bakker usa potentes escaneadores de AND en el Instituto Broad de Cambridge, Massachussets, un centro de investigación conjunto de Harvard y el MIT dedicado a estudios de genómica. Los investigadores depositan muestra de ADN en un “SNP chip” y lo insertan en una máquina que produce mapas codificados de color del ADN de un sujeto. Los investigadores pueden ahora examinar hasta un millón de SNPs a la vez, pero de Bak­ker cree que dentro de cinco años los escáners serán capaces de comparar el código íntegro de miles de personas para encontrar puntos de variación. Cree que en alguna parte allí habrá claves de cómo los controladores de elite se defienden del SIDA; indicaciones tempranas señalan a un conjunto de genes que involucran el sistema inmunitario.

La meta de De Bakker, como las de docenas de otros científicos que se enfocan en controladores, es aprender secretos que puedan conducir a una vacuna o incluso a una cura. Los controladores mismos están tan en la ignorancia como cualquiera sobre qué es lo que hace especiales a sus cuerpos. Para muchos, incluyendo a Karen Pancheau, la supervivencia es agridulce: su propia Buena salud es contrabalanceada por el dolor de haber perdido a amigos o familia por causa de la enfermedad. “Tengo mis días en que veo el vaso medio vacío, pero trato de no permanecer así,” dice Pancheau. Piensa que una respuesta a la enfermedad derivada en cierto modo de su propia sangre sería un tribute adecuado para el hijo que perdió. “Por eso hago esto.”


¿Otra Ruta hacia la Cura?


Un paso adelante de los controladores de elite están las personas inmunes a la infección de VIH.

Los controladores de elite no son las únicas personas capaces de resistir el SIDA; dentro de otro grupo diminuto, una mutación genética llamada delta 32 hace que las células T (los blancos habituales del VIH) se vuelvan impenetrables, y de hecho las protege de infectarse. Fueron células madre de uno de estos individuos excepcionales lo que médicos alemanes usaron para, según se dice, curar a un hombre de infección de VIH, un logro que fue presentado ante científicos de un think tank del Massachusetts Institute of Technology a principios del 2008 y que recibió amplia publicidad después de un artículo del Wall Street Journal en noviembre. Los resultados fueron asombrosos: casi dos años después de recibir dos transplantes de células madre en un intento de curar su leucemia, el paciente, un norteamericano de 40 años que también tenía SIDA, frenó todas las medicaciones de VIH. Sin rastro detectable del virus, parece “funcionalmente curado” del SIDA, de acuerdo con los científicos del think tank que reseñaron el caso.

Aunque la palabra cura condujo a una cobertura enorme, investigadores prominentes del SIDA e incluso los médicos que hicieron el trasplante advirtieron contra el optimismo. Dicen que la rareza de la mutación, el costo del procedimiento (alrededor de $250.000) y los peligros involucrados (la infección y las complicaciones del sistema inmunitario arrojan una tasa de mortalidad del 30%) hacen que los trasplantes sean imprácticos para enfrentar la epidemia mundial.

Por más intrigante que sea, el caso alemán representa, en el mejor de los casos, una Victoria solitaria. En un artículo de la página web de la Foundation for AIDS Research, Jeffrey Laurence, un medico y consultor científico de primera de la organización, dice que se desconoce en qué grado delta 32 fue necesario en realidad; es concebible que el mismo proceso de sufrir transplantes de células madres haya jugado un rol fundamental en eliminar el SIDA del paciente.

En este caso, como con los controladores de elite, las respuestas pueden no conocerse hasta que los investigadores entiendan mejor los funcionamientos básicos del sistema inmunitario y cómo el virus los subvierte.



Dossier


1. “Elite HIV Controllers: Myth or Reality?” by Nitin K. Saksena et al., AIDS Reviews, October–December 2007. A pesar del título escéptico, los investigadores citan a los controladores de elite como una rara y brillante esperanza en la lucha contra el SIDA.

2. “Human Immunodeficiency Virus Controllers: Mechanisms of Durable Virus Control in the Absence of Antiretroviral Therapy,” by Steven G. Deeks and Bruce D. Walker, Immunity, September 2007. Un análisis abarcador hecho por dos investigadores líderes de los diversos medios por los cuales los controladores de elite pueden estar manteniendo a raya al SIDA.

3. “No Vaccine Against HIV Yet—Are We Not Perfectly Equipped?” by Mahender Singh, Virology Journal, Aug. 29, 2006. Una buena discusión de por qué el VIH y el SIDA han frustrado tantos intentos de derrotarlos.