Sociedad de Integración Gay Lésbica Argentina - Base neural de la orientación sexual

En un país sicoanalizado y católico, se prefiere que la homosexualidad sea un fallo moral o una detención en el Edipo, y no se escuchan otras ideas.

Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 29, Issue 7, 2005, Pages 1057-1066

Reseña

El desarrollo neural de la orientación sexual humana

Qazi Rahman*

*Tel.: C44 20 8223 2769; fax: C44 20 8223 4937.
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School of Psychology, University of East London, The Green, London E15 4LZ, UK

Recibido el 29 de octubre del 2004; revisado el 26 de enero del 2005; aceptado el 4 de marzo del 2005

Resumen

Una de las cuestiones más perdurables y controversiales de la neurociencia del comportamiento sexual rodea los mecanismos que producen la atracción sexual hacia los varones o hacia las mujeres. Aquí se reseña la evidencia que apoya la propuesta de que la orientación sexual en los humanos puede estar establecida en los circuitos neurales durante el desarrollo fetal temprano. Las investigaciones genéticas comportamentales proveen fuerte evidencia en favor de un componente heredable de la orientación sexual del varón y de la mujer. Los estudios de vinculación en parte sugieren loci ligados al cromosoma X, aunque los estudios de genes candidatos han producido resultados nulos. Hay más evidencia que demuestra que las hormonas sexuales prenatales pueden influir el desarrollo de una red putativa de sustratos neurales. Sin embargo, los efectos hormonales a menudo son inconsistentes y los investigadores se apoyan pesadamente en los ‘marcadores apoderados [proxy]’. Un efecto de orden de nacimiento fraternal consistente en la orientación sexual del varón también provee apoyo para un modelo de procesos de inmunización materna que afecta la diferenciación sexual prenatal. La idea de que las preferencias no heterosexuales pueden reflejar perturbaciones de desarrollo neural generalizadas no está sustentada por datos disponibles. Estas teorías actuales han dejado poco espacio para los modelos de aprendizaje de la orientación sexual. Las investigaciones futuras, a través de las neurociencias, debería concentrarse en dilucidar la arquitectura neural fundamental que subyace en la dirección de blanco específico de la orientación sexual humana, y sus antecedentes en la neurobiología del desarrollo.

Palabras clave: Orientación Sexual; Homosexualidad; Heterosexualidad; Genética; Andrógenos prenatales; Orden de nacimiento fraterno; Inestabilidad de desarrollo; Marcadores apoderados [Proxy]; Inmunidad materna; Hipotálamo; Neurobiología del desarrollo; Aprendizaje

Contenidos

Introducción
Genética comportamental y molecular
El modelo de andrógeno prenatal
El efecto de orden de nacimiento fraterno y la inmunidad materna
Inestabilidad de desarrollo y orientación sexual
Instalación de circuitos neurales
¿Tiene el aprendizaje un rol en el desarrollo de la orientación sexual humana?
Conclusión: El futuro de la investigación biocomportamental en la orientación sexual humana

1. Introducción

“Orientación sexual” se refiere a una atracción sexual disposicional hacia personas del sexo opuesto o del mismo sexo. La orientación sexual parece ser ‘disposicional’ porque comprende una selección de blancos y unos mecanismos de preferencia sensibles al género, comportamientos de abordaje motivacionales hacia el blanco preferido, y procesos cognitivos internos sesgados hacia el blanco preferido (como las fantasías sexuales). En contraste, la orientación sexual no parece ser un asunto de autorrotulación consciente o de actividad sexual pasada, porque éstas están sujetas a presiones sociales contingentes, tales como la presencia de descriptores lingüísticos y minorías sexuales visibles dentro de la cultura de un individuo, y la disponibilidad de parejas sexuales de preferencia (Bailey, 2003). Por lo tanto, en las investigaciones en humanos, la orientación sexual a menudo se determina usando mediciones autoinformadas de ‘sentimientos sexuales’ (i.e. atracción sexual y fantasías sexuales) y no la autorrotulación o la actividad pasada heterosexual u homosexual.

La orientación sexual parece ser un rasgo dicotómico en los varones, con muy pocos individuos que demuestran una preferencia intermedia (i.e. ‘bisexual’). Esto está cimentado en análisis muy delicados de tasas de prevalencia homosexual y heterosexual autoinformadas (usando mediciones de sentimientos sexuales) en muestras de nivel poblacional, y en trabajo sobre los patrones fisiológicos de excitación genital (e.g. usando plecismografía penil) como respuesta a ver imaginería sexual preferida y no preferida. Ambas líneas de evidencia demuestran consistentemente una orientación sexual bimodal entre los hombres, heterosexuales u homosexuales, pero raramente ‘bisexuales’ (Chivers et al., 2004; Dickson et al., 2003; Erens et al., 2003; Sakheim et al., 1985; Wellings et al., 1994). Esto no es tanto el caso entre las mujeres. Por ejemplo, Chivers et al. (2004) demostraron un patrón de excitación genital ‘bisexual’ tanto entre las mujeres heterosexuales como en las mujeres lesbianas, lo que sugiere en las mujeres una desconexión [decoupling] de los sentimientos sexuales autoinformados (que aparecen ampliamente bimodales) de la excitación sexual periférica.

Si la orientación sexual en los seres humanos es un rasgo en su mayor parte bimodal, esto implica una canalización del desarrollo a lo largo de una ruta sexotípica (heterosexual) o una ruta sexoatípica (homosexual). Los procedimientos estadísticos taxométricos han confirmado esto demostrando que hay taxas latentes (i.e. clases naturales no arbitrarias) que subyacen en una orientación hacia el sexo opuesto o hacia el mismo sexo, tanto en los hombres como en las mujeres (Gangestad et al., 2000). Menos bien establecidos están los factores que pueden ser responsables por esta "evasión" [‘shunting’] de la orientación sexual a lo largo de dos rutas (cuyos bordes son más borrosos en las mujeres). Estos factores son el sujeto de la discusión que resta, y se sugiere que probablemente operan en el desarrollo neural antes del nacimiento.

2. Genética comportamental y molecular

Un punto de arranque natural para el desarrollo neural de rasgos fisiológicos y comportamentales debe comenzar con el nivel genético de investigación. Varios estudios de familia y de mellizos proveen evidencia clara de un componente genético tanto en la orientación sexual de la mujer como en la del varón. Los estudios de familia, usando una gama de estrategias de determinación, muestran tasa aumentada de homosexualidad entre los parientes de los probandos homosexuales (Bailey y Pillard, 1995). También hay evidencia de transmisión elevada por línea maternal de la homosexualidad del varón, lo que sugiere ligazón con el cromosoma X (Camperio-Ciani et al., 2004; Hamer et al., 1993), pero otros estudios no han encontrado esta elevación relativa a la transmisión paterna (Bailey et al., 1999). Entre las mujeres, la transmisión es compleja, e incluye rutas autosomáticas y rutas ligadas al sexo (Pattatucci y Hamer, 1995). Los estudios de mellizos tanto en las muestras de nivel de comunidad como en los de nivel poblacional informan estimaciones de heredabilidad moderadas, y la variancia [variance] remanente queda adjudicada a factores ambientales no compartidos (Bailey et al., 2000; Kendler et al., 2000; Kirk et al., 2000). Los intentos tempranos de mapear los loci genéticos específicos responsables por la orientación sexual usando métodos de ligazón de pedigrí de familia condujeron al descubrimiento de marcadores en la región cromosómica Xq28 (Hamer et al., 1993), con una replicación subsiguiente que limitaba el efecto solamente a los varones (Hu et al., 1995). Sin embargo, hay al menos un estudio independiente que produjo resultados nulos (Rice et al., 1999), en tanto que un amplio escaneo de genoma reciente no reveló ligazón con la Xq28 en una nueva muestra de familias, sino que identificó sitios cromosómicos putativos adicionales (en 7q36, 8p12 y 10q26) que ahora requieren intensas investigaciones de mapeo (Mustanski et al., 2005). Estos estudios están limitados por factores tales como los efectos no claros de la línea de transmisión materna versus la línea paterna, la posible transmisión autonómica y temas de medición. Dos estudios de genes candidatos que exploraron los senderos hormonales putativos en el desarrollo neural de la orientación sexual (véase Sección 3): uno del gen del receptor de andrógenos y otro sobre la aromatasa (CYP19A1) produjeron ambos resultados nulos (DuPree et al., 2004; Macke et al., 1993).

3. El modelo de andrógeno prenatal

Varias décadas de investigación en modelos animales han demostrado que los andrógenos esteroidales gonadales tienen un papel fundamental en la explicación de casi todo el dimorfismo sexual conocido en el cerebro y el comportamiento de los vertebrados (Morris et al., 2004). Éstos han guiado a los investigadores a buscar posibles orígenes de la orientación sexual humana en los andrógenos y en los sustratos neurales blanco de esos andrógenos. Dentro de este marco, se ha vuelto un cliché sugerir que la preferencia heterosexual en los varones se debe a grados típicos de exposición prenatal a los andrógenos (primordialmente a la testosterona), y que la preferencia heterosexual de las mujeres se debe a que el desarrollo mamífero básico [default] se hace siguiendo líneas de mujer (debido a muy poca exposición a andrógenos prenatales). Inversamente (continua diciendo el cliché), la homosexualidad en los varones es debida a la subexposición a andrógenos prenatales, y en mujeres se debe a la sobreexposición (Ellis y Ames, 1987). Este modelo clásico de los orígenes de la orientación sexual tuvo algún apoyo temprano en la manipulación experimental de los niveles de hormonas sexuales prenatales en modelos animales, y la prevalencia de la orientación sexual variante [variant] (en línea con la pretendida exposición hormonal prenatal sexotípica o sexoatípica) entre los casos intersexuales humanos o en los que tenían desórdenes endocrinos como la hiperplasia adrenal congénita (Bailey, 2003; Morris et al., 2004).

Más recientemente, la investigación en esta área se ha trasladado de concentrarse en ‘marcadores apoderados [proxy]’ de exposición hormonal prenatal que pueden ser explorados fácilmente y de modo no invasivo en poblaciones que en los demás aspectos son endocrinológicamente normales. Estos ‘marcadores apoderado [proxy]’ comprenden características somáticas de las que se sabe que son influidas prenatalmente por las hormonas sexuales. Por esto mostrar variación en estos rasgos entre los heterosexuales y los homosexuales adultos pueden proveer una ‘ventana’ abierta sobre el neurodesarrollo temprano de las preferencias sexuales bajo las acciones de las hormonas prenatales. Estos marcadores ciertamente son instrumentos imperfectos, pero en ausencia de investigación prospectiva, han provisto algunas comprensiones intrigantes. El mejor conocido de los marcadores apoderado [proxy] de exposición hormonal prenatal es la razón entre la longitud de los dedos segundo y cuarto (o razón 2D:4D) (Manning et al., 1998). 2D:4D es sexualmente dimórfica, con los varones mostrando razones más bajas que las mujeres. La evidencia de rezones más bajas en individuos con sobreexposición a los andrógenos (como en la condición de hiperplasia adrenal congénita) implican fuertemente andrógenos prenatales en la modulación de 2D:4D (Brown et al., 2002a; Okten et al., 2002; Buck et al., 2003). 2D:4D está también vinculado a la variación en el gen del receptor de andrógenos (Manning et al., 2003a) y la razón de testosterona a estrógenos tomada del fluido amniótico durante la gestación está negativamente asociada con 2D:4D a los 2 años de edad (Lutchmaya et al., 2004). Aunque en última instancia son correlacionales, estos datos sugieren fuertemente que el exceso de exposición al andrógeno puede alterar los largos relativos de los dígitos del segundo y cuarto dedo.

Cuatro estudios independientes han mostrado que las mujeres homosexuales tienen razones 2D:4D significativamente masculinas (más bajas) comparadas con las mujeres heterosexuales, aunque éstas parecen ser específicas de la mano (Rahman y Wilson, 2003a; Williams et al., 2000; Rahman, 2005; McFadden y Schubel, 2002) pero un estudio no informó sobre esta diferencia (Lippa, 2003). En los hombres homosexuales, tres informes muestran más razones 2D:4D “tipo varón” [male-like] (i.e. ‘hipermasculinizadas’) comparadas con los hombres heterosexuales (Rahman y Wilson, 2003a; Rahman, 2005; Robinson y Manning, 2000), en tanto que otros dos demostraban razones 2D:4D más “tipo mujer” [female-like] en hombres homosexuales (Lippa, 2003; McFadden y Schubel, 2002). Un informe posterior mostró que solamente los hombres homosexuales con dos o más hermanos mayores tenían razones 2D:4D de mano derecha hipervirilizadas [hyper-masculinized right-hand ratios] (Williams et al., 2000). La evidencia de posibles variaciones ‘dentro de la orientación sexual’ fue informada por un estudio que mostraba una razón 2D:4D más baja en mujeres que se autoidentificaban como mujeres homosexuales masculinas [self-identiﬁed ‘butch’] comparadas con mujeres homosexuales femeninas [‘femme’ homosexual women] (Brown et al., 2002b), en tanto que otro estudio no encontró esta diferencia ni en mujeres ni en varones homosexuales (Rahman y Wilson, 2003a). Tomados en conjunto, estos datos sugieren fuertemente que las lesbianas están expuestas a un grado mayor de virilización [masculinization] causada por andrógenos prenatales que las mujeres heterosexuales. Sin embargo, los informes relativos a hombres son confusos: algunos muestran una razón 2D:4D “super macho” [‘hyper-male’] y otros muestran patrones “tipo mujer” [female-like patterns]. Una posible solución para los descubrimientos relativos al varón puede encontrarse en la demostración de una razón 2D:4D ‘media uniforme’ entre los varones homosexuales de 0.96 y 0.97, contrastada con una variación sustancial entre las poblaciones heterosexuales (Manning y Robinson, 2003). Esta ‘mediana uniforme’ puede también ser específica de la población, ya que los datos disponibles indican que solamente los grupos étnicos caucásicos la manifiestan (McFadden et al., en prensa; Voracek et al., en prensa). El estrecho rango (un valor virilizado [masculinized]) puede indicar el nivel de andrógeno prenatal que maximiza las chances de orientación homosexual. Alternativamente, la evidencia general puede simplemente sugerir que tanto la exposición al andrógeno más-alta-que-el-promedio y más-baja-que-el-promedio aumentan la probabilidad de desarrollar homosexualidad del varón.

Sin embargo, la ‘hipótesis de la media uniforme’ sigue siendo todavía controversial, en parte porque en algunos aspectos es simplemente una nueva exposición [restatement] de los resultados observados hasta ahora. Es posible que no haya diferencia real entre hombres heterosexuales y hombres homosexuales en 2D:4D y que las diferencias observadas meramente reflejen un error de muestreo. En segundo lugar, todavía no hay mecanismos biológico conocido por el cual un valor constante en este rasgo en particular debiera producirse en la población de minoría (i.e. hombres homosexuales) en tanto que la población de mayoría muestra una variación mayor.

Un rasgo adicional ‘relacionado a la mano’ que se diferencia tempranamente en la gestación son los patrones de huellas digitales, o dermatoglíficos. Aunque un estudio temprano informó que los hombres homosexuales poseen un patrón dermatoglífico típico de la mujer (una asimetría con más riscos [ridges] en los dedos de la mano izquierda) en mayor proporción que los hombres heterosexuales, informes independientes subsiguientes no han demostrado ninguna variación relacionada con la orientación sexual (Forastieri et al., 2003; Mustanski et al., 2002; Slabbekoorn et al., 2000). Por tanto los patrones dermatoglíficos son casi invariablemente una ventana abierta a la diferenciación temprana prenatal de la orientación sexual que resulta muy pobre comparada con las razones de largo de dedos.

Los estudios de mecanismos auditivos también muestran una hiper-virilización específica entre los homosexuales, comparados con los heterosexuales. Las emisiones otoacústicas (EOAs) [oto-acoustic emissions (OAEs)] son sonidos ínfimos emitidos por la coclea y pueden producirse espontáneamente o ser evocados por sonidos de “cliqueo”. Las EOAs de ambas variedades son más numerosas en las mujeres que en los varones, y en el oído derecho: esta forma de presentar patrón es evidente en infantes, niños y adultos. La evidencia de que las EOAs están influidas por los andrógenos prenatales provienen del descubrimiento de que las mujeres con comellizos varones tienen patrones de EOAs masculinizados (McFadden, 1993). Dos informes han mostrado EOAs menos numerosos y más débiles en las mujeres homosexuales y bisexuales, comparadas con las mujeres heterosexuales, pero no encontraron ninguna variación entre hombres homosexuales y heterosexual (McFadden y Pasanen, 1998, 1999). Si bien en la periferia no hay diferencia entre los grupos de varones en relación con los mecanismos auditivos, esa diferencia existe centralmente. Esto fue descubierto al examinar los potenciales auditivos evocados (PAEs) [auditory evoked potentials (AEPs)] producidos en respuestas a estímulos de cliqueo. En cinco de diecinueve mediciones de resultado de AEPs, las mujeres homosexuales mostraron respuestas virilizadas y los hombres homosexuales demostraron respuestas hipervirilizadas (McFadden y Champlin, 2000).

Otros trabajos sobre el marco de referencia del andrógeno prenatal ha informado sobre diferencias relacionadas con la orientación sexual en marcadores de crecimiento físico. Los hombres homosexuales consistentemente informan sobre inicio temprano de la pubertad en índices físicos y comportamentales (e.g. edad de la primera eyaculación o edad de la primera experiencia sexual) comparados con los hombres heterosexuales (Bogaert y Blanchard, 1996; Bogaert y Friesen, 2002; Bogaert et al., 2002), en tanto que las mujeres homosexuales y heterosexuales no difieren en los momentos claves de la pubertad [puberal milestones] (Bogaert y Friesen, 2002; Bogaert et al., 2002; Tenhula y Bailey, 1998). También ha habido informes inconsistentes de variaciones relativas a la orientación sexual en la altura y el peso autoinformados (Bogaert y Friesen, 2002; Bogaert et al., 2002) pero está lejos de ser claro si estos datos reflejan solamente las acciones de los esteroides sexuales prenatales o reflejan múltiples factores posnatales. Sin embargo, un estudio reciente que objetivamente midió el crecimiento del esqueleto en una gran muestra de comunidad, informó que los hombres homosexuales tienen menos crecimiento de huesos largos en los brazos, las piernas y las manos, comparados con los hombres heterosexuales, en tanto que la inversa se descubrió para las mujeres homosexuales, comparadas con las mujeres heterosexuales (Martin y Nguyen, 2004). Como estos huesos se hacen sexualmente dimórficos en la infancia pero no después de la pubertad, estos datos sugieren que los hombres homosexuales están parcialmente mulierizados [feminized] y que las mujeres homosexuales están virilizadas [masculinized], en mediciones antropométricas específicas anteriores al incremento puberal de los niveles de esteroides sexuales (Martin y Nguyen, 2004).

Tomado en conjunto, el total de la evidencia disponible apunta a que las mujeres homosexuales han estado, en promedio, expuestas a más andrógenos prenatales que las mujeres heterosexuales, como se predijo. Sin embargo, es importante advertir que hay considerable superposición entre los dos grupos de mujeres, lo que indica que los andrógenos prenatales no actúan aisladamente. Los resultados en relación con hombres homosexuales son todavía más sorprendentes porque tienen indicaciones tanto de exposición androgénica prenatal tanto elevada como reducida. Esto parece inconsistente con la predicción central de la teoría del andrógeno prenatal, que es que los varones homosexuales deben mostrar evidencias de niveles androgénicos prenatales menores. Sin embargo, se puede encontrar alguna resolución en el hecho de que se suponga que el circuito neural requerido y responsable de la orientación sexual del mismo sexo en los hombres está no virilizado [unmasculinized] (e.g. quizás a causa de factores genéticos), lo que conduce a actividad androgénica excesiva en el desarrollo de otros rasgos somáticos. Esto podría explicar los rasgos hipervirilizados observados (aunque de modo no confiable) en hombres homosexuales. Si bien esta sugerencia es ciertamente especulativa, está en armonía con observaciones conocidas sobre efectos no monotónicos de los esteroides sexuales en algunos modelos animales (Clark et al., 1996).

El punto que hay que mantener en mente es que la homosexualidad del varón puede aparecer como un mosaico de rasgos (algunos sexotípicos, otros sexoatípicos, y todavía otros que son sexoexagerados). Esto podría ser producido por diferencias en la temporización [timing] y / o concentración de exposición de andrógenos (e.g. niveles más bajos que el promedio y niveles más altos que el promedio) en varones heterosexuales y homosexuales. Por ejemplo, Geschwind y Galaburda (1985) han sugerido que ,los hombres homosexuales están expuestos a niveles de andrógenos particularmente altos desde muy temprano en el desarrollo, lo que explica tanto su tendencia a ser menos diestros en preferencia de uso de mano (véase Sección 5) y, por extensión, los rasgos hipervirilizados [hypermasculinized] observados en este grupo. De modo interesante, estas variaciones posibles temporales y localizadas en exposición de andrógenos podrían sugerir que sus acciones se producen bastante “más arriba” yendo hacia el origen [ ‘up stream’] del sendero de desarrollo, lo que quizás explica los resultados nulos de los estudios de gen candidato reseñados más arriba (Sección 2) en relación con el receptor de andrógenos y el gen de aromatasas.

4. El efecto de orden de nacimiento fraterno y la inmunidad materna

La hipótesis de la inmunidad maternal ciertamente es el modelo de neurodesarrollo más revolucionario para la orientación sexual humana. Empíricamente descansa sobre un descubrimiento muy confiable: el efecto de orden de nacimiento fraterno (ONF [fraternal birth order, FBO]): esto es, los hombres homosexuales tienen una mayor cantidad de hermanos mayores que los hombres heterosexuales (y en relación con cualquier otra categoría de hermanos o hermanas), en diversas muestras tanto de nivel comunitario como de nivel poblacional, y en una etapa tan temprana como puedan ser confiablemente encuestados (Blanchard, 2004). Las probabilidades estimadas de ser homosexual se incrementan alrededor del 33% con cada hermano mayor, y el modelaje estadístico usando procedimientos epidemiológicos sugiere que aproximadamente uno de cada 7 hombres homosexuales puede deber su orientación sexual al efecto ONF (Cantor et al., 2002). Se ha sugerido que las proporciones remanentes de hombres homosexuales pueden deber su orientación sexual a otras causas, tales como los niveles de andrógeno prenatal diferenciales (Blanchard, 2004; Cantor et al., 2002). Las mujeres homosexuales y heterosexuales no difieren en la composición sexual de hermanas o en su orden de nacimiento, por lo que cualquier explicación de desarrollo neural dada al efecto ONF está limitada a los varones (Bogaert, 1997). Es importante advertir que trabajos recientes han demostrado que los varones homosexuales con hermanos mayores tienen pesos de nacimiento significativamente más bajos comparados con los varones heterosexuales con hermanos mayores (Blanchard y Ellis, 2001; Blanchard et al., 2002). Como el peso de nacimiento está innegablemente determinado prenatalmente, algún factor de desarrollo común que opera antes del nacimiento debe subyacer en el ONF (Orden de Nacimiento Fraterno, FBO en inglés) y en la orientación sexual entre los machos humanos.

Específicamente, los investigadores han propuesto un papel para la inmunización progresiva de algunas madres ante antígenos vinculados con el varón, producidos por gestar un feto varón tras otro. Esto es, el sistema inmunitario materno ‘ve’ los antígenos específicos del varón como ‘no-yo’ y comienza a producir anticuerpos contra ellos (Blanchard, 2004). Un posible grupo de antígenos son los antígenos menores de histocompatibilidad vinculados al cromosoma Y, específicamente los H–Y. Los anticuerpos H-Y que se van acumulando pueden hacer divergir la diferenciación sexual típica del varón del cerebro fetal, lo que lleva al individuo a sentirse sexualmente atraído por los varones (Blanchard y Bogaert, 1996). Por ejemplo, los anticuerpos específicos del varón podrían adosarse, y así inactivarlos, a los receptores diferenciadores del varón ubicados en la superficie de las neuronas fetales, con lo que se impediría la morfogénesis de las preferencias sexuales virilizadas [masculinized].

La teoría de la inmunidad maternal es consistente con una cantidad de observaciones: el número de hermanas mayores es irrelevante para la orientación sexual de los varones nacidos posteriormente a ellas; el antígeno H–Y se expresa en los fetos varones solamente y por tanto el sistema inmunitario materno ‘recuerda’ la cantidad de varones que se han llevado previamente en el vientre y podría modular su respuesta; y los antígenos H–Y están fuertemente representados en el tejido neural (Blanchard, 2004; Blanchard y Bogaert, 1996). Sin embargo, no hay datos que especifiquen un rol para estos antígenos en particular en las preferencias sexuales entre humanos. Hay varios antígenos candidatos alternativos al H–Y, incluyendo las proteínas protocadherina y neuroligina, claramente vinculadas al cromosoma X; ambas han sido encontradas en humanos. Se cree que estas proteínas de adhesión celular influyen en la comunicación de célula a célula durante la morfogénesis cerebral específica del varón y podría tener consecuencias comportamentales típicas del varón (Blanco et al., 2000). La evidencia neurogenética de la trascripción directa de los genes determinantes del sexo, SRY y ZFY, en el cerebro del macho humano (incluyendo el hipotálamo), vinculados al cromosoma Y (Mayer et al., 1998). El modelo de inmunidad maternal también puede explicar el vínculo entre peso de nacimiento y preferencias sexuales: los modelos en ratones muestran que la inmunización maternal a los antígenos derivados del macho pueden afectar el peso fetal (Gentile et al., 1992; Lu y Dawson, 1986). Por lo demás, los ratones machos cuyas madres habían sido inmunizadas al H–Y antes de la preñez mostraban comportamiento sexual consumatorio típico del varón hacia las hembras receptivas (Singh y Verma, 1987).

El modelo de inmunidad maternal implícitamente se apoya en una explicación de desarrollo neurológico inmunológico no hormonal, y por esto no puede explicar inmediatamente los rasgos de hipervirilidad [hyper-male features] (e.g. 2D:4D y AEPs) asociadas con la homosexualidad del varón. Es posible que haya anticuerpos específicos antivarón que puedan interactuar con los procesos de diferenciación sexual controlados por las hormonas sexuales o ser completamente independientes de ellos: esto es algo que todavía se desconoce.

5. Inestabilidad de desarrollo y orientación sexual

Recientemente ha habido alguna discusión sobre que la teoría de los andrógenos prenatales no explica adecuadamente la robusta asociación entre orientación sexual y preferencia de uso de la mano. Los hombres homosexuales tienen una razón aproximada del 34% de posibilidades de ser no-diestros, y las mujeres homosexuales tienen aproximadamente el 91% de posibilidades de ser así, comparados con los heterosexuales (en los que los hombres son más no-diestros que las mujeres) (Lalumiere et al., 2000). Como la versión clásica de la teoría de los andrógenos prenatales predice que los hombres homosexuales deberían mostrar menos no-preferencia-de-uso-de-la-derecha y las mujeres homosexuales más no-preferencia-de-uso-de-la-derecha, la observación prueba ser cierta para las mujeres pero no para los varones (Lalumiere et al., 2000). Por esto, quizás se necesita para la variación de la orientación sexual humana una explicación de desarrollo más general en cuanto a dominio [a more domain-general]. Ésta puede ser encontrada en la inestabilidad de desarrollo (ID), la que se refiere al nivel de vulnerabilidad de un organismo a los estrés ambientales y genéticos durante el desarrollo. En esta perspectiva, la orientación del mismo sexo se debe a lesiones de desarrollo generalizadas [generalized developmental insults] que hacen virar las preferencias eróticas apartándolas del patrón típico de la especie de atracción por el sexo opuesto (Lalumiere et al., 2000). Otra vez, se proponen las mediciones somáticas apoderado [proxy] de estos ‘insultos’ o ‘inestabilidad’ para proveer una ventana sobre la historia de desarrollo del organismo, y la preferencia de uso de mano es uno de estos apoderado [proxy]. A primera vista, los datos de preferencia de uso de mano no parecen proveer apoyo pero si explicación, de hecho, es más parsimoniosa dentro de la teoría del andrógeno prenatal. La aparente preferencia de uso de mano hipervirilizada [hyper-masculinized handedness] de los hombres homosexuales puede ser encuadrada con la explicación de la hipervirilización [hypermasculinization] en otras características somáticas tales como las razones de largo de dedos, como se detalló más arriba. En apoyo de esto, dos estudios han informado una robusta asociación entre baja 2D:4D y preferencia por la zurda (Fink et al., 2004; Manning et al., 2000).

Las mediciones más comúnmente usadas. La medición apoderada [proxy] de DI más comúnmente usada involucra medir desviaciones azarosas [random deviations] de la simetría perfecta en las características bilaterales corporales (e.g. dermatoglíficos y largos de orejas, dedos, muñecas y pies) y se hace referencia a ella como asimetría fluctuante (AF). Se piensa que la AF refleja robustez genómica diferencial. Los individuos con genomas que son menos sensibles a la disrupción inducida por el estrés pueden mostrar supresión de la variación fenotípica y así ser reproductivamente ‘más aptos’ (i.e. producir el fenotipo ‘ideal’, como la heterosexualidad). Por lo tanto, una predicción central de la teoría DI es que los heterosexuales de ambos sexos deberían mostrar valores FA bajos en comparación con los homosexuales. Varios informes no han encontrado diferencias significativas en AF entre heterosexuales y homosexuales (Rahman y Wilson, 2003a; Rahman, 2005; Mustanski et al., 2002), lo que sugiere que una orientación homosexual no necesariamente refleja una orientación sexual fenotípica ‘menos que óptima’. Por lo tanto, quizás la canalización del rasgo de orientación sexual sea con mayor probabilidad algo debido a mecanismos de neurodesarrollo (tales como las acciones de los andrógenos prenatales) de propósito específico y no general.

6. Circuitos neurales

Los mecanismos de desarrollo neural deben disponer los circuitos neurales de forma diferente en los que tienen atracciones por el mismo sexo que en aquellos que tienen atracciones por el sexo opuesto, pero todavía conocemos muy poco sobre esta disposición de circuitos. La primera indicación de correlatos neurales de la preferencia de pareja sexual vino del estudio de autopsia del tercer núcleo insterticial del hipotálamo anterior (INAH-3)que hizo Simon LeVay (1991), que descubrió que era más pequeño en los hombres homosexuales que en los hombres presuntamente heterosexuales, e indistinguible de los núcleos insterticiales de las mujeres presuntamente heterosexuales. Otro estudio descubrió una tendencia no significativa de un INAH-3 típico de mujer entre hombres homosexuales (y conﬁrmó la diferencia sexual heterosexual), pero esto no fue evidenciado por el parámetro principal sexualmente dimórfico informado por este estudio (el número total de neuronas) (Byne et al., 2001). El hallazgo precedente es digno de nota, porque una predicción derivada de la teoría del andrógeno prenatal sería que un parámetro que muestra dimorfismo sexual significativo debería también demostrar variación intrasexual atribuible a orientación sexual. Una conclusión conservadora relativa a estos datos sería que como el INAH-3 es más grande en los hombres heterosexuales que en las mujeres heterosexuales, y posiblemente más pequeño en los hombres homosexuales, hablando estructuralmente esta diferencia intrasexual no sería para nada muy grande.

Un estudio reciente de tomografía por emisión de positrones ha demostrado que la respuesta hipotalámica ante el desafío serotonérgico es mayor en los hombres heterosexuales que en los homosexuales (Kinnunen et al., 2004), y los estudios de imágenes neurales que comparan a hombres heterosexuales con mujeres heterosexuales al ver imaginería sexual de preferencia muestran activación hipotalámica mayor en los hombres (Karama et al., 2002). Estos resultados, acoplados a los hallazgos anatómicos descritos más arriba, pueden ser interpretados como sugerencias de que hay un sustrato del hipotálamo anterior funcionalmente claro y distinto en la atracción sexual hacia las mujeres. Esta suposición encuentra todavía más apoyo en los modelos mamíferos de lesión del área preóptica (POA) del hipotálamo anterior que muestra respuestas apetitivas reducidas hacia animales hembras por parte de animales machos (Hull et al., 2002). Sin embargo, se necesitan investigaciones que comparen mujeres heterosexuales y homosexuales para dar apoyo a que esta región tenga un rol en la preferencia sexual por las hembras entre los humanos.

En tanto que los modelos animales señalan hacia un rol cumplido por los andrógenos prenatales en la producción de variación sexual en las regiones hipotalámicas (Morris et al., 2004), no resulta claro que exista una relación similar en los humanos. Un estudio no descubrió ninguna diferencia relativa a la orientación sexual en la distribución de los receptores de andrógenos en regiones hipotalámicas sexualmente dimórficas (Kruijver et al., 2001). Sin embargo, un modelo animal que a menudo es pasado por alto por los científicos puede proveernos guía. Algunos machos de ciertas especies de ovejas muestran una preferencia exclusiva por el mismo sexo, y también muestran actividad de aromatasa reducida y núcleos ovinos sexualmente dimórficos más pequeños (que son un posible homólogo del INAH-3 humano) comparados con las ovejas orientadas hacia las hembras (Roselli et al., 2004). Un rol de los metabolitos aromatizados de la testosterona en la puesta en relieve de una posible variación hipotalámica requiere un estudio más profundo a la luz de estos descubrimientos (Roselli et al., 2004). Por lo demás, las diferencias putativas de orientación sexual en actividad de aromatasa en machos humanos pueden llevarnos un cierto trecho en la dirección de la explicación del perfil de ‘mosaico’ de los rasgos hipovirilizados e hipervirilizados descritos más arriba. Por ejemplo, una reducción en la actividad de aromatasa en los hombres homosexuales, comparados con los hombres heterosexuales (predicha por los descubrimiento de Roselli) podría conducir a una disponibilidad reducida de testosterona aromatizada (i.e. estradiol) que típicamente viriliza el cerebro del macho humano (Morris et al., 2004). Esto podría conducir al tendido de circuitos hipotalámicos hipovirilizados y todavía dejar el exceso de testosterona no aromatizada para los rasgos adicionales hipervirilizados sensibles al andrógeno (e.g. 2D:4D) a través de otros senderos metabólicos, tales como la reductasa 5-alfa. Adviértase que una pieza de evidencia que mitiga la fuerza de estas sugerencias es el resultado nulo de DuPree et al. (2004) en cuanto a la variación relativa a la orientación sexual del gen de aromatasa.

La posibilidad de que la variación neural relacionada con la orientación sexual se extienda a las regiones corticales superiores ha sido puesta en evidencia por investigaciones neurocognitivas. Varios estudios independientes han demostrado consistentemente los bajos puntajes (típicos de la mujer) de los hombres homosexuales en los tests básicos de habilidad espacial (tales como rotación mental y percepción espacial) comparados con hombres heterosexuales (Rahman y Wilson, 2003b). Los hombres homosexuales también muestran mejor memoria de ubicación especial, recordación mejorada de hitos espaciales durante la navegación, y mejor fluidez fonológica y semántica (todas respuestas típicas de la mujer) comparados con los varones heterosexuales (Rahman et al., 2003a,b, 2005). Estos datos sugieren tentativamente variación sexual en las regiones parietal, hipocampo-temporal y prefrontal, de las que se sabe que albergan estas habilidades cognitivas. La variación comportamental y estructural en senderos interhemisféricos puede contribuir a estas diferencias cognitivas, pero no está bien replicada (Allen y Gorski, 1992; Wegesin, 1998a). Investigaciones independientes que usaron varias mediciones neurofisiológicas también dan apoyo al involucramiento del lóbulo parietal y temporal, dependiendo de la sonda usada: sexual, auditiva o cognitiva (Howard et al., 1994; Reite et al., 1995; Wegesin, 1998b). El involucramiento del lóbulo parietal es probable, porque esta región es parte de la arquitectura neural de la excitación sexual heterosexual, y posiblemente esté involucrado en el procesamiento visuoconfigural de los ‘sujetos-blanco’ sexuales preferidos (Howard et al., 1994; Waisman et al., 2003).

Hasta este punto, casi nada se sabe sobre la base neural de la orientación sexual de las mujeres. Un medio de investigación [probe] neurocomportamental sexualmente dimórfico, la inhibición de prepulso de la respuesta de respingo (por la cual hay una reducción en el reflejo de parpadeo ocular ante un ruido fuerte si es precedido por un ruido más débil) está fuertemente virilizada en las mujeres homosexuales comparadas con las heterosexuales, e indica el involucramiento de circuitos límbicos palidostriato-talámicos (Rahman et al., 2003c). Los estudios cognitivos demuestran mayor fluidez verbal entre mujeres homosexuales, lo que señala al involucramiento cortical prefrontal, en tanto que los estudios neurofisiológicos no revelan diferencias (Rahman et al., 2003a; Wegesin, 1998b), que no sean las de las regiones auditivas reveladas por los AEPs (McFadden y Champlin, 2000).

La evidencia disponible nos da claves sobre la red neural que subyace a la orientación sexual en los varones, incluyendo las regiones hipotalámicas anteriores y regionales corticales tales como los lóbulos parietales. En lo que respecta a la orientación sexual en las mujeres, hay alguna indicación de que está involucrado el circuito límbico, y muy poco más. La neuroendocrinología funcional de esto es desconocida, pero claves provenientes de la literatura sobre animales indican hacia procesos de desarrollo bajo el control de los esteroides sexuales prenatales. Se necesita una mayor investigación de tales procesos, tales como la modulación androgénica potencial de la apoptosis en el circuito neural requerido (Morris et al., 2004; Chung et al., 2000).

7. ¿Tiene el aprendizaje un rol en el desarrollo de la orientación sexual humana?

El papel del aprendizaje en el desarrollo de la orientación sexual humana ha sido el tema de grandes debates y controversias, muy probablemente porque se cree erróneamente que da como resultado consecuencias sociopolíticas asociadas con la homosexualidad (Bailey, 2003). Si bien los datos escasean bastante, varias líneas de evidencia mitigan el involucramiento de mecanismos de aprendizaje. En modelos de animales hay efectos documentados de condicionamiento de excitación sexual, comportamiento de acercamiento, desempeño sexual e intensidad de preferencia sexual hacia sujetos-blanco del sexo opuesto, pero no hay demostraciones robustas de aprendizaje en la organización de preferencias del mismo sexo entre machos (Pfaus et al., 2001; Woodson, 2002). Resulta interesante que en un estadio las ratas hembras demostraron que el volumen del núcleo sexualmente dimórfico de la región preóptica estaba aumentado (típico-de-macho) por la administración de testosterona acoplada con experiencia sexual con el mismo sexo (Woodson et al., 2002). Esto sugiere que la experiencia sexual puede interactuar con la exposición a esteroides para dar forma a las preferencias de pareja sexual en las hembras.

En los humanos, el grado de actividad homosexual adolescente o de infancia versus actividad heterosexual no parece relacionarse con orientación sexual adulta eventual. La evidencia documentada relativa a la ‘iniciación’ situacional o cultural de varones jóvenes en experiencia extensa del mismo sexo (por ejemplo, en las escuelas públicas de un solo sexo de Inglaterra o la actividad homosexual obligatoria que se requiere a los hombres jóvenes en la tribu sambia de Nueva Guinea) no dan como resultado homosexualidad elevada en la adultez (Bailey, 2003; Wellings et al., 1994).

Una explicación alternativa del efecto ONF es que la interacción sexual con hermanos mayores durante ventanas críticas del desarrollo sexual predispone a una orientación homosexual. Los estudios de muestras probabilísticas nacionales muestran que el juego sexual entre hermanos no está subyace en el vínculo entre ONF y orientación sexual del varón (Bogaert, 2000), y que el componente de atracción sexual de la orientación sexual, pero no la actividad sexual, se predicen mejor por la frecuencia de hermanos mayores (Bogaert, 2003). Para dar todavía más apoyo, el juego del mismo sexo entre pares de hermanos gays tampoco está relacionado con atracción homosexual adulta (Dawood et al., 2000).

¿Quizás las interacciones progenitor-hijo influyen en la orientación sexual de los niños? Un test informativo aquí es examinar la sexualidad de los niños de progenitores homosexuales porque este tipo de dinámica familiar podría promover preferencias del mismo sexo a través de mecanismos de aprendizaje observacionales. Sin embargo, la evidencia de estudios prospectivos y retrospectivos no provee base para esta suposición (Bailey et al., 1995; Golombok y Tasker, 1996). Sin embargo, se debe mantener presente que si el comportamiento de los progenitores en verdad determina la orientación sexual de la progenie, podría ser igualmente común en progenitores homosexuales y homosexuales.

Si bien nunca puede omitirse del todo un papel para los factores de aprendizaje, nos deja perplejos el hecho de que varias de las rutas claves por las que éstos podrían surtir su efecto, tales como a través de la experiencia sexual durante la infancia o la adolescencia, o a través de la socialización por los padres, no reciban apoyo. Casi ciertamente la expresión del comportamiento homosexual ha variado a lo largo del tiempo y a través de las culturas, pero hay poca razón para pensar que la homosexualidad disposicional varía grandemente transcultural o incluso históricamente (Bailey, 2003).

8. Conclusión: El futuro de la investigación biocomportamental

de la orientación sexual humana

Hasta aquí la literatura provee un diseño basto de los mecanismos de neurodesarrollo que subyacen en la orientación sexual humana. A medida que se va acumulando Nuevo trabajo a partir de varios campos es probable que produzcamos explicaciones mecanísticas mejoradas. Los marcadores apoderados [proxy] solamente serán útiles en la medida en que verdaderamente actúen como índices del mecanismo de desarrollo subyacente. Un test informativo del modelo androgénico prenatal sería examinar los niveles de esteroides sexuales amnióticos y la orientación sexual (y sus correlatos neurocomportamentales) de modo prospectivo. Sin embargo, es también posible que los niveles de esteroides sexuales difieran en los cerebros de los fetos prehomosexuales y preheterosexuales pero no estén reflejados en los niveles de su ambiente uterino (tal como los indicados por la amniocentesis). Por el momento, el trabajo puede clarificar la utilidad de los marcadores apoderados así como concentrarnos en otras ‘ventanas’ confiables que den sobre el desarrollo temprano e.g. 2D:5D y 3D:4D (McFadden y Schubel, 2002; Manning et al., 2003b).

Las investigaciones futuras deben clarificar la relación entre los marcadores de neurodesarrollo y otros rasgos neurocomportamentales asociados con la orientación sexual. Nuestro grupo recientemente demostró que no había vínculo entre 2D:4D, la cantidad de hermanos mayores y la variación neurocognitiva entre heterosexuales y homosexuales (Rahman et al., 2004). Este estudio muestra el potencial de las investigaciones para angostar el número de explicaciones potenciales de neurodesarrollo y sus correlatos. En este caso un dominio (i.e. cognitivo) vinculado a la sexualidad no es necesariamente atribuible a un mecanismo prenatal común (en la medida en que 2D:4D y la cantidad de hermanos mayores reflejen esto). La progresión del modelo de inmunidad maternal requiere evidencia de respuestas inmunitarias maternas en sujetos homosexuales con hermanos mayores y en los sujetos homosexuales sin hermanos (y en sus madres). Los estudios que usan mediciones serológicas deberían revelar si hay antígenos específicos del varón, proteínas de superficie celular o incluso citocinas maternas implicadas, en tanto que los análisis neuroinmunológicos de material cerebral pueden dilucidar posibilidades no hormonales, tales como la expresión diferencial de un gen vinculado al sexo en los cerebros de heterosexuales y homosexuales (Mayer et al., 1998). No hay duda de que tales investigaciones también se beneficiarán de nuevos estudios de vinculación y de gen candidato.

El desafío primordial en este estadio es dilucidar cuál es el circuito neural preciso que subyace en la dirección de la preferencia sexual, lo que requiere investigación a través de las neurociencias. Esto puede requerir el fraccionamiento definicional de la orientación sexual en components comportamentales discretos, como se los deriva de los modelos animales de la formación de preferencias de parejas sexuales, para ayudar a enmarcar las preguntas de investigación. Los componentes ejemplares podrían incluir la detección y orientación hacia potenciales ‘blancos’ y las modalidades sensorias en las que éstos operan (e.g. orientación visual o detección olfatoria). Se necesitarán técnicas de imagines neurales para cuantificar las diferencias volumétricas putativas relativas a la orientación sexual en los sustratos límbicos in vivo, en tanto que se podría explotar los métodos funcionales para elucidad las redes subcorticales-corticales responsables de la orientación sexual hacia sujetos-blanco varones y sujetos-blanco mujeres. Los estudios por imágenes neuroquímicas podrían investigar los roles potencial de los esteroides sexuales sobre estos mecanismos neurales. Las ciencias sicológicas pueden ayudarnos también aquí. Por ejemplo, los investigadores podrían poner a prueba si la conocida atenuación de la respuesta del respingo humano [human startle response] (e.g. los patrones de pestañeo) ante estímulos aversivos es evidente para los estímulos sexuales no preferidos (comparados con los estímulos sexuales preferidos) en adultos heterosexuales y homosexuales. En conjunto, estas investigaciones podrían clarificar inmensamente los mecanismos inhibitorios que subyacen en las respuestas sexuales apetitivas humanas. En última instancia, el trabajo con aquellos que tienen orientaciones sexuales saludables podría abrir camino para trabajar en preferencias sexuales anormales o ‘parafílicas’ (Waisman et al., 2003).

Se pregunta comúnmente a los investigadores de este campo controversial por qué las ciencias biocomportamentales deberían estar interesadas en un rasgo que está tan distorsionado [skewed]; después de todo, la vasta mayoría de los individuos están atraídos al sexo opuesto. En esto yace la ironía: dilucidar la neurobiología de la orientación del mismo sexo proveerá importantes comprensiones en el misterio mucho más grande relativo a los mecanismos próximos de desarrollo neural que producen la heterosexualidad.

Agradecimientos

Las investigaciones del autor informadas en esta reseña recibieron apoyo del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido [Medical Research Council of the UK], de la Academia Británica [British Academy] y del Fondo de Investigación de la Universidad de Londres Oriental [University of East London Research Funding].

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