Explicación del efecto de orden de nacimiento fraterno sobre la orientación sexual

Jacques Balthazart ^{a, 1}
Hace veinte años, Ray Blanchard y Anthony Bogaert demostraron que la probabilidad de que un varoncito al crecer llegara a ser gay aumentaba con cada hermano mayor que naciera de la misma madre: esto se llamó efecto de orden de nacimiento fraterno (FBO en inglés). Su primera investigación indicaba que cada hermano mayor aumentaba la probabilidad de ser gay en alrededor del 33% (1). Este sorprendente fenómeno fue confirmado en múltiples estudios basados en poblaciones independientes con un total de más de 10.000 sujetos, y un metanálisis indicó que entre el 15% y el 29% de los varones gays deben su orientación sexual a este efecto (2). A pesar de esta convincente evidencia, siguió siendo elusivo el mecanismo que explicara este efecto. En PNAS, Bogaert et al. (3) presentan evidencia bioquímica directa que indicta que la incidencia incrementada de homosexualidad en los varones  con hermanos mayores es resultado de una inmunización progresiva de la madre contra una proteína de adhesión celular específica de los varones, que juega un rol clave en las interacciones de célula a célula, específicamente en el proceso de formación de las sinapsis que durante el desarrollo se llama neuroligina 4 vinculada a Y, o NLGN4Y. Este estudio provee la primera explicación basada en datos del efecto ONF y agrega un capítulo significativo a la creciente evidencia que indica que la orientación sexual está pesadamente influida por mecanismos biológicos prenatales, y no por factores no identificados de la socialización.

Fig. 1. Ilustración esquemática de cómo las mujeres embarazadas pueden montar una respuesta inmunitaria progresiva a la proteína NLGN4Y vinculada al varón durante la gestación de embriones de mujeres, pero no de varones (A). La acumulación de anticuerpos antiNLGN4Y (B) entonces aumentaría la incidencia relativa de una orientación gay entre los hijos subsiguientes (C). Nótese, sin embargo, que este mecanismo potencialmente explica solamente una fracción de los varones gays, así que también deben estar en operaciones otros mecanismos.

       El debate natura-nurtura [naturaleza - cultura o crianza] todavía suena tormentoso en las mentes de muchos científicos y estudiosos, a pesar del consenso de que son explicaciones complementarias y no mutuamente excluyentes. Sin embargo, no hay campo de investigación sujeto a este debate que genere controversias tan acaloradas como las que sondean las causas próximas de la orientación sexual, particularmente su forma menos frecuente y por ello, quizás, la que causa más perplejidad: la homosexualidad. Sigue siendo enigmático que las preguntas inversas que indagan las causas de la heterosexualidad no atraigan atención. Las teorías que se apoyan principalmente en mecanismos sicológicos y sociales sostienen que el recién nacido es esencialmente neutral y que la orientación sexual se desarrolla durante la infancia y la niñez a través de una variedad de influjos socializadores. En contraste, muchos científicos ahora están convencidos de que los procesos biológicos que se dan durante la vida embriónica y posnatal juegan un rol fundamental en el control de la orientación sexual.

Tres tipos de mecanismos biológicos han sido identificados en este contexto (4–7). Primero, la investigación en una variedad de modelos animales ha mostrado que la preferencia de pareja sexual puede ser experimentalmente modificada por tratamientos perinatales con esteroides sexuales: masculinización [i.e., desarrollo de ginefilia (atracción a las hembras)] siguiendo a la exposición a la testosterona o sus metabolitos estrogénicos, y feminización [desarrollo de androfilia (atracción a los machos)] en la (relativa) ausencia de estos esteroides durante un período crítico del desarrollo. Los estudios correlativos sugieren que estos mecanismos están también en juego en los humanos. Las patologías endocrinas que modifican el ambiente hormonal embriónico están asociadas con una incidencia incrementada de homosexualidad. Adicionalmente, numerosos estudios epidemiológicos han mostrado que los varones gays y las lesbianas despliegan una inversión sexual parcial de rasgos morfológicos, fisiológicos, comportamentales y cognitivos que están diferenciados por sexo, y en muchos casos se sabe que se desarrollan bajo la influencia temprana de esteroides sexuales (6). Segundo, hay fuerte evidencia a partir de estudios de árboles de familia y de mellizos monocigóticos y dicigóticos, de que existe un componente genético que controla la orientación sexual, aunque los intentos de identificar los genes específicos involucrados se han tenido hasta ahora muy poco éxito (5, 8, 9). Publicaciones recientes sugieren también que puede haber involucrados mecanismos epigenéticos (10) pero hasta ahora los detalles específicos siguen siendo elusivos (11). En tercer lugar, y esto es directamente relevante para Bogaert et al. (3), la homosexualidad en los varones ha sido consistente y repetidamente vinculada a la presencia de hermanos mayores nacidos de la misma madre: el efecto ONF (FBO) (1, 2, 12). Si bien el ONF es la influencia biológica mejor documentada sobre la orientación sexual, hasta ahora sus mecanismos subyacentes habían seguido siendo completamente especulativos.

Inicialmente se sugirieron diversas explicaciones, incluyendo la edad mayor de la madre o del padre, y las interacciones sociales entre múltiples varoncitos criados en la misma familia. Sin embargo, la gran cantidad de estudios que confirman este fenómeno, basados en enormes números de sujetos, permitieron que las técnicas de regresión parcial rechazaran estas interpretaciones. Por ejemplo, los hermanos biológicos mayores criados separadamente todavía afectan las probabilidades de que el probando sea gay, en tanto que los hermanastros mayores que viven en el mismo hogar parecen no tener efecto. El efecto ONF en la orientación sexual también está asociado con un peso disminuido del cuerpo y el cerebro en el nacimiento, lo que sugiere todavía más que el proceso de desarrollo disparado por los hermanos mayores comienza prenatalmente (2).

Después de considerar las posibilidades a lo largo de los años, Bogaert y Skorska (12) sacaron la conclusión de que la explicación más plausible estaba basada en una inmunización progresiva de la madre que gestaba embriones de varón contra un antígeno de los varones; los anticuerpos se acumularían a lo largo de sucesivas preñeces y cada vez interferirían más con el desarrollo del cerebro embriónico de los hijos subsiguientes. Esta hipótesis inmunitaria materna (HIM, en inglés 12) sería similar a lo que ocurre en la enfermedad hemolítica del recién nacido cuando una madre con un tipo sanguíneo Rhesus negativo (Rh⁻) monta una respuesta inmunitaria contra el factor Rh al dar nacimiento a una progenie Rh⁺; los anticuerpos resultantes atacan las células sanguíneas rojas y causan anemia en la progenie Rh⁺ subsiguiente.

Bogaert y Skorska (12) elaboraron más profundamente esta hipótesis y razonaron que para que la HIM fuera viable deberían cumplirse una cantidad de condiciones, que incluyendo: (i) que el material embriónico entrara en la circulación de la madre; (ii) que ese material contuviera proteínas específicas de los varones que causaran respuestas inmunitarias en las mujeres; (iii) que estas proteínas jueguen un rol en la diferenciación sexual del cerebro; (iv) que la respuesta inmunitaria materna ante una proteína de varones afectara el desarrollo fetal, incluyendo la diferenciación sexual del cerebro; y (v) la reacción inmunitaria materna debía desplegar una respuesta incrementada en cuanto a los fetos varones previos y la respuesta inmunitaria al antígeno del varón debía persistir por años en la sangre de la madre. Basándose en la literatura médica existente, Bogaert y Skorska identificaron cuatro proteínas específicas de los varones que cumplían estos criterios.

Ahora el grupo de investigación (3) ha sometido a prueba a la HIM al cuantificar la concentración de anticuerpos dirigidos contra dos de las proteínas vinculadas a los varones elegidas inicialmente por razonamiento deductivo: PCDH11Y y NLGN4Y. Los autores demuestran que, en conjunto, las mujeres tienen una concentración más alta en sangre de anticuerpos LGN4Y que los hombres y, lo que es más importante, que después de controlar estadísticamente con el número de embarazos, las madres de hijos gays (especialmente los que tienen hermanos mayores) tienen niveles de anti-NLGN4Y significativamente más altos que las de las mujeres de control, incluyendo las madres de hijos heterosexuales (3) (Fig. 1).

De hecho, hay un aumento progresivo de anticuerpos anti-NLGN4Y a través de grupos de madres: mujeres sin hijos < madres de hijos heterosexuales < madres de hijos gays sin hermanos mayores < madres de hijos gays con hermanos mayores. Así, Bogaert et al. (3) proveen por primera vez apoyo experimental directo para la teoría de inmunidad materna que explica el efecto ONF en la incidencia de varones gays.

En PNAS, Bogaert et al. presentan evidencia bioquímica directa que indica que la incidencia incrementada de homosexualidad en los varones con hermanos mayores es resultado de una inmunización progresiva de la madre contra una proteína de adhesión celular específica de los varones.

El informe Bogaert et al. (3) también provee apoyo adicional para las teorías biológicas de la orientación sexual. Nótese que el efecto ONF explica solamente un máximo del 29% de los varones gays, o posiblemente un poco más si asumimos que una fracción de las madres primíparas que tuvieron un hijo gay habían sin saberlo previamente abortado espontáneamente embriones de varón (12). De modo similar, los otros mecanismos biológicos implicados en el control de la orientación sexual, los efectos de las hormonas esteroides tempranas y el trasfondo genético explican también sólo una fracción de los casos de homosexualidad de los varones (6). No resulta claro así que se pueda derivar una teoría unificadora de la evidencia experimental disponible, y se requerirán investigaciones adicionales. O bien los diversos mecanismos biológicos (hormonal, genético e inmunitario) explican cada uno una fracción de los casos, y por tanto la homosexualidad es un fenotipo multifactorial que puede tener múltiples orígenes independientes, o bien estos diferentes mecanismos interactúan y se complementan entre sí para controlar un fenotipo que de otra manera es esencialmente homogéneo. Es fácil ver que los mecanismos endocrinos y genéticos interactúan; por ejemplo, si una mutación genética o variante afecta la secreción o acción de los esteroides sexuales en el cerebro. Se ha vinculado la orientación gay en los varones a la región terminal Xq28 del cromosoma X (8, 9), y esta región contiene un gen que codifica la proteína MAGE-11 (antígeno asociado al melanoma: en inglés, melanoma-associated antigen), que es un coactivador del receptor de andrógenos (13). Una mutación de este gen en los varones podría así modificar la acción de la testosterona durante el desarrollo del cerebro, aunque esta interacción todavía hace surgir una cantidad de preguntas (14). Una interacción entre los mecanismos inmunitarios de los que hemos hablado aquí y los mecanismos endocrinos o genéticos es menos obvia, pero no inconcebible.

Alternativamente, quizás los factores biológicos prenatales / perinatales por sí mismos no determinan la orientación sexual, pero interactúan con efectos específicos del ambiente posnatal para revelar su pleno efecto. Por ejemplo, hay evidencia reciente de que la androgenización prenatal de chicas con hiperplasia adrenal congénita modifica el modo en que estas chicas responden a la información sobre la conducta apropiada para el género (15). Este hallazgo nos retrotrae al debate natura – nurtura, lo que demuestra que estos dos abordajes del control de la orientación sexual no son mutuamente excluyentes, sino que cooperan claramente para determinar el fenotipo adulto. Las diferencias adultas en capacidades comportamentales o cognitivas siempre son resultado de la cooperación entre influencias biológicas genéticas o perinatales y experiencias posnatales. Además, como se debate en el volumen 5 de la novela Millenium (16), estos dos tipos de influencias no son independientes: el mismo ambiente posnatal exacto de un individuo no es compartido con todos, ni siquiera hermanos y hermanas. Cada individuo crea su propio ambiente, buscando activamente determinar qué le interesa o le agrada, y desarrollando habilidades o capacidades cognitivas relacionadas. Natura y nurtura cooperan así para forjar el fenotipo adulto de cada individuo y esto probablemente es también cierto para los rasgos sexualmente diferenciados, como lo es la orientación sexual. El actual estudio Bogaert et al. (3) agrega una pieza importante a este rompecabezas al identificar un mecanismo biológico específico asociado con el efecto ONF.

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